時間：2015-12-12 11:31:35

摘要：近期，注射制劑變更滅菌工藝條件的補充申請較為多見。申請人多根據國食藥監注[2008]7號文發布的化學藥品注射制劑和多組分生化藥注射制劑的基本技術要求，為滿足無菌保證水平，對注射制劑提高了滅菌條件。由于前期研究不足，常導致不批準的現象出現。為了更好地提高研發和評價效率，本文整理了關于變更滅菌工藝的研究思路和一些研究中應關注的問題。
    關鍵詞：注射制劑  變更滅菌工藝  研究思路      注射制劑是一類常見劑型，由于給藥途徑的特殊性，對其的質量要求較高。注射制劑變更滅菌工藝條件是變更生產工藝中較有代表性的一類，此類變更可能對藥品安全性、有效性和質量可控性產生較顯著的影響，根據《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》的分類原則，屬于III類變更，需進行全面的研究和驗證工作。
      當前，注射制劑變更滅菌工藝條件的補充申請較為多見。部分申請人僅關注了無菌保證水平是否符合要求，卻忽視了提高滅菌條件后，使制劑中各組分，包括原料、輔料，以及包裝材料都處于更劇烈的溫度條件下，由此對產品質量帶來的影響。基于質量源于設計的理念，建議從以下思路進行研究：
      首先關注產品的立題合理性，特別是某些早期上市，安全性擔憂較大、臨床治療性和用藥順應性，以及劑型規格設計等方面不符合國食藥監注[2008]7號文要求的品種，應對其立題合理性進行全面評估。在立題可行的前提下，要結合原料藥的性質、處方中輔料及溶劑的性質、滅菌工藝的特點，包裝材料的特性等對產品進行詳細的研究和驗證工作。質量對比研究中，采用的質量標準應為當前認可的標準。
      在此研究思路下，我們對此類變更的研究關注點進行了細化梳理，供研究者參考。需要說明的是，本文所涉及的僅為采用終端滅菌的注射制劑，暫不涉及采用無菌生產工藝的品種。. \/ R: O/ s! S& k# d0 u7 @
      1、原輔料及處方分析
      處方是藥物的物質基礎，也是進行研究和評價的基礎。變更滅菌工藝時，首先需要考慮是否需調整處方，即使處方不發生變更，研究者仍需要對處方與滅菌工藝變更的關聯進行分析，為變更研究提供基礎。- u; s) a) \0 ]8 S$ L
      1.1、原料藥的性質8 X7 R. c2 I$ l0 v, u  w
      需要重點關注與滅菌工藝變更相關的理化性質，如是否易氧化、是否易降解、pH值等。需要特別指出的是要充分考慮一些原料藥在溶液狀態下和固體狀態下穩定性的差別。
      對于某些需要過量投料的情況，如復方氨基酸，需要對過量投料的必要性以及具體的過量程度進行驗證。
      1.2、輔料的性質
      在提高滅菌條件的情況下，不僅要考慮高溫對藥物的影響，還應該考慮高溫對輔料或者溶劑的影響。
      如：抗氧劑在提高的滅菌條件下是否穩定、是否需要增加抗氧劑的含量、新滅菌條件下輔料與輔料是否會發生相互作用等。某些制劑使用注射用油等作為溶劑，注射用油是否可耐受提高的滅菌條件，質控要求是否滿足當前的技術要求。9 j: R9 P" q- n' r- h, t; ^3 i
      1.3、處方合理性的分析
      需要重點關注處方中輔料種類和用量的合理性。對于不穩定藥物，一般可在處方中使用抗氧劑，金屬絡合劑等輔料，并在生產中采用通氮氣等工藝以降低藥物發生降解的可能性。
      如果處方中使用了增溶劑、助溶劑、抗氧劑，金屬絡合劑等輔料，應對其種類和用量進行篩選，注意所用的上述輔料用量應在安全用量范圍之內，并滿足注射級別要求。在制劑的質量標準中應對抗氧劑等輔料的用量進行控制。2 E# Z( \$ D8 [$ A+ v& n0 ?
      2、滅菌工藝的優選  F' v2 ]  ?% O! p/ x0 T
      有的申請人忽視了藥物的理化性質，未經研究和篩選，對多個不同理化性質的產品采用相同的滅菌條件，這種研究思路過于簡單。注射制劑的滅菌原則是：既能殺滅微生物，以保證用藥的安全性，又要避免藥物降解，以免影響藥效和安全性。溫度高滅菌時間長，容易將微生物殺滅，但不利于藥物的穩定。因此在選擇滅菌方法時，必須兼顧產品保證無菌、藥物又保持穩定這兩個方面。在處方分析的基礎上，進行具體的滅菌溫度和時間的優選。- F! O6 C0 v4 i' j5 v; G
      2.1、考察指標的確認
      在處方分析的基礎上，確定品種的性質，設定與品種關鍵性質相關的指標如溶液顏色和澄清度、有關物質（雜質譜變化情況、各單個雜質含量，總雜質含量）、pH值、含量等；另外如果采用了抗氧劑和/或注射用油等輔料或溶劑，還應增加可反映輔料或溶劑質量變化的指標。/ N) a8 F/ m% h, j5 n# T
      2.2、滅菌工藝條件的對比研究
      對幾種可供選擇的滅菌條件進行優選，結合品種特性，以實際的研究結果證實滅菌工藝條件選擇的合理性。建議結合已上市產品的處方工藝以及貯藏條件進行研究，如果上市產品處方工藝中采用了特殊措施的情況，應關注在研品是否需要采用抗氧劑或其他輔料，或者采取保護措施以滿足產品質量要求。反之，若上市產品并未采用上述輔料或工藝，而在研產品卻需要采用，也應考慮其必要性。
      3、工藝研究與驗證, h1 O( I) A8 t+ ]3 V1 d
      結合變更情況，重點對變更所進行的研究和驗證工作進行評價：對關鍵步驟及其工藝參數的確定依據以及合理性進行評價，關注處方工藝變更前后生產規模、主要生產設備是否發生改變。如果配液等工藝未發生改變，僅變更滅菌工藝，則需對滅菌工藝進行驗證。如果新工藝改變了抗氧劑的用量，并增加了通氮等工藝，還應對這些關鍵步驟以及工藝參數進行研究和驗證。2 p1 V4 E! L! S
      目前終端滅菌工藝一般采用過度殺滅法或者殘存概率法。可參考SFDA于2008年1月10日發布的《關于發布化學藥品注射制劑和多組分生化藥注射制劑基本技術要求的通知》的要求，進行相關無菌驗證工作。
      對于采用殘存概率滅菌法的產品應進行微生物污染水平測定、熱分布和熱穿透試驗以及微生物挑戰試驗等，在生產工藝中需要對滅菌前藥液中污染菌負荷情況進行監測和控制；對于采用過度殺滅滅菌法的產品，需要進行熱分布和熱穿透等相關試驗。
      熱分布和熱穿透試驗報告一般需包括以下內容：探頭分布情況；空載條件下最高溫度和平均溫度、最低溫度和平均溫度的最大波動數據，冷點的位置和溫度；滿載條件下最高溫度和平均溫度、最低溫度和平均溫度的最大波動數據，冷點和最低溫度；熱穿透試驗的最大F0值、最小F0值、平均F0值等。常規情況下，熱分布試驗可采用滅菌柜設備性能驗證資料，小水針可不進行熱穿透試驗。
      4、藥品包裝材料容器的考察
      需要注意提高的滅菌條件是否對藥物與包裝材料的相容性產生影響。即使藥包材未發生變更，也需要關注新滅菌條件下，藥品與藥包材的相容性。
      如偏堿性的藥物采用低硼硅玻璃安瓿包裝，可能產生脫片等現象，滅菌條件的變更可能會促進這種現象的發生；某些采用塑料包裝的注射制劑，提高滅菌條件后，塑料包裝可能無法耐受新的滅菌工藝。因此，需要結合滅菌工藝判斷是否需對藥品與藥包材的相容性做進一步考察。# C/ j6 k9 `; F  c; n8 e& R1 f
      5、質量研究和質量標準
      質量研究是產品變更研究的重點，研究者需要進行全面系統的質量研究，不能僅僅以符合質量標準要求為研究的目的,還需要關注產品質量的對比分析。
      5.1、質量對比用參比制劑的選擇
      參比制劑的選擇應選擇原研制劑；如果某些制劑上市較早，無法獲得原研產品時，建議參考相關技術指導原則，如化學藥物雜質研究技術指導原則，并結合變更前樣品進行質量對比研究。% {* G) x! `: ^# |& E3 `
      5.2、質量標準
      質量標準是變更后產品質量研究和控制的基礎。在進行質量對比研究前，需要關注該品種在國內外藥典的收錄情況，并對該品種的注冊標準、中國藥典、國外主流藥典進行比較，同時參照相關的技術指導原則，對現執行的質量標準是否合理進行分析，評估質量標準是否符合當前技術要求。某些早期執行的注冊標準相對較低，已經無法滿足當前的技術要求，對于這種情況，應同時提出變更質量標準。
      5.3、考察指標1 N! O0 w4 c: [5 F5 w4 F
      可根據藥物的性質，注射制劑的特性以及變更滅菌條件的具體情況，參考符合當前技術要求的質量標準，選擇適當的項目作為考察指標。一般情況下，應對溶液顏色與澄清度、有關物質（雜質譜變化情況、各單個雜質含量，總雜質含量）、pH值、含量等重點項目進行考察。
      5.4、質量對比研究' r/ I$ g: z4 N, f: m. o
      與參比制劑以已選取的考察指標進行全面的質量對比研究，并對研究的結果進行分析。重點應對雜質進行對比研究，首先應考慮到工藝變化可能引入新的雜質，需在滅菌工藝變更后，對方法的適用性進行驗證；然后與參比制劑對雜質譜、各單個雜質含量，總雜質含量等進行對比分析。具體研究內容可以參考雜質研究技術指導原則、以及中心曾發布的雜質研究的相關電子刊物。+ K% Q4 I+ L4 z: G% z6 k
      6、穩定性考察
      穩定性考察是考察制劑質量變化趨勢的一種方法。是變更后產品有效期確定的基礎。應以文字或者列表的方式與變更前樣品穩定性情況進行比較，要關注試驗方案設計的合理性，對關鍵項目如有關物質、含量等應列出具體檢測數據。如在考察期間新增大于鑒定限的雜質，應進行相應研究和分析。如果出現特殊的檢測數據變化情況，也應進行分析。$ {0 R* ]: }5 G! V, Z
      小結! a4 ]5 [5 B  H  L
      變更滅菌工藝條件為注射制劑最常見的工藝變更情況。注射制劑滅菌原則是既能殺滅微生物，以保證用藥的安全性，又要避免藥物降解，以免影響藥效和安全性。溫度高滅菌時間長，容易將微生物殺滅，但不利于藥物的穩定。因此需要結合原輔料的理化性質、包裝材料的特性以及注射制劑無菌保證水平，對處方和工藝進行深入研究。另外，早期執行的注射制劑質量標準標準應隨當前技術要求的提高而提高。